治疗亚博vip86.com毒和亚博vip86.com的新方法研究

2018年9月10日11:24:43 发表评论 3,391 views

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当前亚博vip86.com/病毒研究关键点

  • 尚未发现亚博vip86.com毒的治愈方法。然而,人们乐观地认为,突破将导致一种控制或根除病毒的方式,而无需进一步的亚博vip86.com毒治疗。
  • 只有一个人已经被“治愈”了亚博vip86.com病毒。
  • 关于身体免疫系统的重大发现已经在通过一些非常有希望的尝试创造疫苗,抗体或针对HIV的有效基因疗法找到治愈方法的道路上。

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亚博vip86.com治疗方法进展

目前还没有治愈亚博vip86.com的方法。然而,在发现治愈方法之前,改善治疗,预防和意识工具的科学努力正在继续对许多人的生活产生积极影响。

为亚博vip86.com病毒感染者提供终身护理会带来许多后勤限制和成本挑战。因此,在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下,继续研究寻找能够控制病毒的治疗方法仍然是结束这一流行病的重要一步。

治愈研究仍处于早期但很有希望的阶段,科学家们正在研究如何定义HIV“治愈”研究的不同方面,这些研究大致分为两类 - “功能性治疗”和“消毒治疗”。

在寻找“功能性治疗”的想法方面取得了很多进展,其中通过使用可以控制病毒但不需要任何持续用药的治疗策略,体内仍有低水平的HIV。研究人员的目标也是通过'消毒治疗'彻底根除病毒在体内的存在。

HIV病毒自身具有抵抗治疗能力

由于HIV的复杂性质和结构,定位和量化病人体内的病毒量已被证明是一项艰巨的任务。

当HIV复制时,它将其遗传密码插入CD4细胞,也称为T细胞或T辅助细胞。这些细胞在保护身体免受感染方面起着至关重要的作用,因为它们发出信号以激活免疫反应。

如果不及时治疗,病毒最终会发展成慢性感染并摧毁许多这些保护性免疫细胞,使身体暴露于机会性感染。尽管ART在抑制复制过程和保持身体免疫系统稳定方面非常有效,但病毒仍然能够在不可检测的水平上持续存在。

研究还表明,HIV不仅感染T细胞 - 病毒还可以存在于巨噬细胞中,这种细胞几乎存在于体内的每一个组织中。

与T细胞不同,这些巨噬细胞已被证明在抗逆转录病毒治疗下持续存在 - 尽管已经过治疗,它们仍具有在潜伏水库中隐藏“隐藏的亚博vip86.com毒”的能力。这对受感染个体的病毒根除造成了另一个主要障碍。如果个人的治疗停止或中断,休眠的亚博vip86.com病毒可以通过泄漏这些水库重新建立自己。

发现存在于这些细胞中的潜伏HIV可以让我们深入了解为什么定位病毒库非常困难。遗憾的是巨噬细胞的广泛存在使得它们的分离和分析具有挑战性。这些细胞长而有弹性的寿命也构成了HIV存在于难以检测的“病毒保护区”中的完美环境,病毒可以隐藏和扩散多年。

实际上,仍存在许多关键技术差距。足够敏感以在不可检测的水平上识别病毒存在的测试是有限的,并且可以揭示这些储层的真实规模和深度的工具尚不清楚。

当然,这为固化研究的进步提供了限制。如果没有足够的能力在这个不可检测的水平上充分监测病毒发生的情况,就不可能验证治疗策略是否会产生持久的影响,因为病毒总是有可能从未被发现的水库重新出现。

功能治愈研究

在创建“功能性治疗方法”方面取得的进展不是要消除身体中的亚博vip86.com毒,而是将病毒降低到无法察觉的水平;?这个人不再需要服用与亚博vip86.com相关的药物,也没有任何进展到亚博vip86.com或传播病毒的风险。

功能性治疗可以更精确地描述为“缓解”水平。一些咨询机构进一步建议,这个术语应优先于称之为“治愈”,因为抑制病毒复制仍会留下体内有可能重新出现的蛰伏HIV。

早期抗逆转录病毒治疗(ART)是在接近原发感染时开始的,当然不能治愈亚博vip86.com毒,但通过这一策略实现临时和长期缓解的个体取得了一些成功。这些人被称为治疗后控制者。

在2012年的一项研究中,14名患有亚博vip86.com病毒的法国人称为“Visconti队列”,在感染后10周内开始接受抗逆转录病毒治疗。服药三年后,他们停止接受治疗,这通常会导致亚博vip86.com毒感染重新出现。9??值得注意的是,在病毒复发之前,他们在系统中维持低水平的HIV病毒平均7年。

我个人确信缓解是可以实现的。什么时候?我不知道。但这是可行的。我们有'概念证明'。我们有着名的Visconti患者,很早就接受过治疗。现在已经超过10年了,他们停止了治疗,他们仍然做得很好,其中大部分都是。

- Francoise Barre-Sinoussi,病毒学家和逆转录病毒感染调节主任,巴斯德研究所

案例研究:对新生儿感染亚博vip86.com毒的早期治疗

两个新生婴儿也可以看到早期治疗的潜在好处。据报道,2014年3月,一名9个月大的婴儿出生在加利福尼亚州,感染亚博vip86.com病毒可能因医生在出生后仅4小时内接受治疗而功能性治愈。

同样,2013年3月,研究人员宣布,一名密西西比婴儿出生后感染亚博vip86.com病毒,并在分娩后不久给予高剂量的三种抗逆转录病毒药物(ARVs),两年后似乎仍在功能上得到治愈。12但2014年7月,在密西西比婴儿中发现可检测到的亚博vip86.com毒水平时,功能性治疗的进展受到了重大打击。

最近,在2015年7月,研究人员宣布,一名在出生时感染亚博vip86.com病毒的法国青少年在上次服用抗逆转录病毒药物12年后仍然身体??健康。然而,目前尚不清楚她为什么比Visconti队列或密西西比婴儿更好。

来自这些研究的研究人员仍无法区分治疗,患者的基因或研究人员是否能够长时间阻止病毒反弹的随机机会。

虽然仍然不知道为什么这些特定的治疗后控制器能够在没有病毒反弹的情况下长期保持缓解状态,但值得注意的是这些人与那些具有天然免疫力的人不同 - 也称为“精英控制者”。假设包括这样一个事实,即早期治疗限制了病毒库的建立 - 特别是水库中长寿命的细胞 - 在没有治疗的情况下长时间保存免疫反应,并保护他们免于慢性感染。

虽然持续的病毒缓解显然是可能的,但重要的是要注意到所有已达到这种状态的研究参与者此后都经历了感染的反弹。未能创造永久性缓解状态表明即使少量病毒感染的细胞处于不可检测的水平,也可以在整个身体中重建活性病毒。

消毒治疗研究

与功能性治疗不同,“消毒治疗”希望通过可测量地消除潜伏水库中的细胞来从体内消除HIV。对于那些认为大多数亚博vip86.com病毒感染者无法实现的科学家来说,这已经证明是一项非常艰巨的挑战。

蒂莫西·布朗(Timothy Brown) - 也被称为“柏林病人”(Berlin Patient) - 是亚博vip86.com病毒感染者成功“治愈”的唯一记录案例。通过化疗联合摧毁大部分布朗的亚博vip86.com病毒感染的免疫细胞和两次骨髓移植治疗白血病,治疗似乎也消除了2008?年布朗体内所有亚博vip86.com病毒的痕迹.

在选择干细胞捐赠者时,布朗的医生故意找到一个患有罕见的抗HIV基因突变的人,其CD4细胞对CCR5共同受体具有抗性。最常见的各种HIV使用CCR5作为其“对接站”,附着在其上以进入和感染CD4细胞。已知在CCR5(CCR5-delta32)上具有特异性突变的个体对许多HIV-1毒株具有天然抗性,因为它使得将HIV注射到细胞缺陷中所需的这种共同受体。

布朗继续接受免疫抑制治疗,以防止这些新干细胞排斥38个月,之后他的病毒载量测试证实这种治疗已成功影响了“消毒治疗”。

然而,所涉及的程序被认为是非常危险的,使其在特殊情况下不可行,作为其他亚博vip86.com毒感染者的选择。重复这种“治愈”的几次尝试都失败了,目前正在研究的许多治疗方法都具有潜在的毒性或风险,这可能会使临床试验变得不道德。

我认为没有人会想要通过他所经历的事情来获得治愈,但它激发了这个领域的灵感

- 加州大学旧金山分校的Steven Deeks博士

化疗和双重移植的组合策略也使得复制柏林患者研究的结果成为问题。科学家们不清楚患者治疗的哪些具体因素会导致病毒的消除。

虽然布朗已被定期监测,但他的“治愈”状态仍然存在争议,因为检查的血浆和组织样本显示亚博vip86.com毒水平非常低。然而,并非所有实验室都能够检测到这一发现,而这种异常现象进一步证明需要更敏感的检测方法来检测HIV。

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现有的研究项目

在功能和消毒治疗研究的这两大主要内容中,目前正在研究四种治疗方法。虽然这些发展中的每一个都采取不同的方法,但各地区之间的重叠程度越来越高,因为科学家们越来越多地共同寻求治疗方法。

'震惊和杀戮'法

目前正在进行研究,以确定通过将抗逆转录病毒治疗与从其藏身处冲洗亚博vip86.com毒的药物相结合来清除病毒储库的程度。

这个想法是强迫休眠的,受感染的细胞变得活跃,以便身体自身的免疫系统或抗逆转录病毒药物可以摧毁病毒的最后残余物。这种方法已经被称为“震惊和杀戮”。

已经有许多尝试使用这种技术。最近,2015年7月,美利坚合众国加利福尼亚大学(美国)的研究人员宣布,抗癌药物Picato中的一种名为PEP005的化合物可有效唤醒休眠的HIV。研究人员还测试了其他能够重新激活休眠HIV的化合物。他们发现,当与Picato结合使用时,一种名为JQ1的物质可将亚博vip86.com病毒的活化增加7倍以上。

在同一期刊上发表的另一项研究中,布鲁塞尔自由大学的研究人员报告说,他们发现了另外两种药物组合可以有效地将亚博vip86.com毒从其藏身处冲洗出来。

然而,到目前为止,这些药物组合仅在实验室中对感染组织和血液样本起作用,而不是在HIV感染者中起作用。此外,这些药物组合仅被批准用于预防阳光受损皮肤中的癌症。需要临床试验来证明这些药物对亚博vip86.com病毒感染者是安全有效的。

对这一研究分支的批评表明,冲击和杀戮策略可能存在一些问题。研究这种方法的研究仅在其受试者中激活了少量HIV感染的储库细胞,并且激活更多可能对整个免疫系统及其天然免疫应答造成损害。例如,研究表明,病毒库可以存在于大脑内的许多巨噬细胞组织中,如果通过这种形式的治疗激活,可能导致致命的炎症。

干细胞移植

HIV感染者的干细胞移植历史可以追溯到20世纪80年代,当时移植被认为是在没有治疗的情况下治愈病毒的可能途径。

在引入HAART和ART后,这些治疗的结果得到了显着改善,但直到2008年两次干细胞移植(除化疗外)在柏林患者病例中治愈了Timothy Brown的HIV感染。

然而,这些成功结果的复制已经证明对研究人员来说是个问题。在2014年,当两名来自波士顿的亚博vip86.com病毒感染者接受同种异体干细胞移植(没有CCR5突变)时采取了类似的方法,结果不太成功。

虽然两名患者在ART治疗结束后12周和32周都显示出无法检测到的病毒水平,但他们的癌症治疗并未成功永久性地从他们的免疫系统中消灭HIV,并且两名患者都经历了病毒反弹。

美利坚合众国明尼苏达州梅奥诊所(美国)于2017年发现了一个稍微成功的案例。他们报告说,一名55岁的亚博vip86.com病毒感染者接受了骨髓移植手术,作为癌症治疗的一部分。停止抗逆转录病毒治疗后能够在不到10个月的缓解期内实现。虽然患者的病毒载量已经重新出现并且治疗已经重新开始,但他的病毒储库似乎已经大大减少了。

这些研究的结果表明,尽管在ART停止后,水库的大小显着减少,但HIV病毒仍然能够存留在可能不受移植干细胞影响的组织内的潜伏水库中。

类似于对“休克和杀灭”治疗的批评,有人认为干细胞移植可能无法作为一种孤立的治疗方法,移植和其他治疗策略的结合可能更有效。

基因编辑技术在亚博vip86.com研究中的应用

针对HIV的基因治疗方法的重点是修饰HIV靶向的细胞(如CD4细胞) - 以使其对HIV具有抗性。其他基因治疗策略的重点是从感染细胞中切割HIV。目前,这两种方法都在临床前和临床研究中。

这是治疗研究的一个相对较新的机会领域 - 现在有一系列工具供科学家用来破坏基因。这些包括锌指核酸酶(ZFN),转录激活因子样效应核酸酶(TALEN),以及最近的CRISPR / Cas9系统。

根据柏林患者的经验,大多数基因编辑技术针对CCR5共受体和其他共同受体,从而消除病毒进入大多数CD4细胞。

靶向基因编辑技术ZFN已用于破坏CD4细胞中的CCR5基因,然后将其重新引入HIV感染者。2014年,对12名亚博vip86.com病毒感染者进行了第一次此类策略的人体试验,这些人获得了这些基因修饰的CD4细胞,然后取消了ART。

正如预期的那样,他们体内的HIV水平开始上升,但随着修饰细胞的复制,体内的病毒水平被推倒。37然而,随着时间的推移,修饰细胞的数量下降,大约每年减半。该试验自2009年开始实施,所有参与者现已重新接受治疗。

2015年通过在HIV感染小鼠中引入改良血液干细胞采用类似技术的研究报告,HIV水平降低了80%至95%。一旦病毒消失,细胞继续正常运作,没有任何损伤迹象,似乎可以防止再感染。到目前为止,这种技术仅用于实验室中的动物或细胞。

下一步是增加HIV感染患者中修饰细胞的频率,最终希望如果我们这样做,我们将实现“功能性治愈”并消除持续HAART的需要

- 宾夕法尼亚大学医学院艾布拉姆森家庭癌症研究所转化研究主任Carl June博士

亚博vip86.com最近,研究人员报告成功使用基因编辑技术从感染细胞中完全去除HIV基因。有一些令人鼓舞的试验调查CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),其中研究人员使用CRISPR-Cas9中的酶作为“剪刀”以非常特殊的方式切割DNA - 通过去除某种有助于病毒复制的基因或插入有助于建立免疫细胞防御感染的基因。

案例研究:??CRISPR小鼠EcoHIV研究成功

2017年,通过在大多数组织中从基因组中靶向HIV-1,使用称为CRISPR-Cas9的强大基因编辑技术在转基因EcoHIV小鼠中遗传灭活病毒。

该研究首次证明细胞内的病毒复制可以完全关闭,病毒可以从感染动物的感染细胞中消除,结果表明病毒基因减少了大约60%至95%

令人遗憾的是,该研究还发现,用CRISPR-Cas9酶处理也可能影响潜伏的储库 - 有证据表明病毒片段成功地从嵌入小鼠组织和器官的潜伏感染的人类细胞中切除。科学家们现在的目标是提出一项针对人类的复制试验。

尽管有希望的试验,目前尚不清楚基因治疗是否可以成为一种有效的HIV治疗方法,因为需要更多的人体内试验来检验治疗的全部成功潜力。

此外,可能需要采用针对HIV生命周期不同阶段的基因治疗策略组合,以确保可以根除体内所有HIV。

亚博vip86.com免疫调节

免疫调节研究人员将注意力集中在药物或程序上,这些药物或程序可以引起免疫系统某种类型的持续变化,从而更好地抵抗亚博vip86.com毒。在体内发现的天然杀手包括CD8 + T细胞,NK细胞和最常研究的广泛中和抗体(bNAbs)。

所有亚博vip86.com病毒感染者通过产生抗体自然地对病毒做出反应。虽然大多数人的抗体无法杀死亚博vip86.com病毒,但是少数人(约有10-20%的亚博vip86.com病毒感染者)的免疫系统表现出对感染的抵抗力,会产生bNAbs,这可以杀死或中和各种亚博vip86.com病毒株。

2014年,在她感染亚博vip86.com毒三年后,在一名南非妇女(称为Caprisa 256)中发现了这种抗体。研究人员对她的抗体所具有的“长臂”特别感兴趣,这些“长臂”能够透过病毒的保护屏障 - 从而大大缩短了HIV的寿命。

不幸的是,在Caprisa 256的情况下,抗体无法快速起作用以摧毁病毒,而且她目前正在接受抗病毒治疗。这个问题对于生产bNAbs的人来说是一致的。由于抗体开发需要数周时间,因此它们无法跟上病毒突变的速度 - 当工作抗体变得可用时,它们不再适用于当时人体内发达的病毒。48

研究该项研究的科学家阿卜杜勒·卡里姆说:

“当一个人开发广泛中和抗体时,它实际上对开发它的人没有任何好处; [他们]无法中和自己的病毒。”?

尽管bNAb可能对生产它们的个体患者没有用,但提取它们并研究这些抗体的效力 - 使它们比快速变化的病毒领先一步 - 确实为其他更敏感的患者提供了一些希望。欠发达的病毒。

现在临床开发中有几类bNAb,它们有可能影响新的基因编辑策略,使亚博vip86.com病毒感染者受益。同样,疫苗开发领域的研究人员也在尝试提取和制造bNAbs,以确定他们对HIV的中和能力是否有可能保护HIV阴性的人免受感染。

治愈研究的下一步是什么?

通过HIV治疗研究,人们已经了解了很多关于病毒和人体免疫系统自然或综合自我保护能力的知识。尽管有这些经验,但研究人员一致认为,治疗方法,功能性或其他方法,可能是由于采用多种方法而非一种独立治疗方法。

人们也越来越关注促进与肿瘤学家的合作,合并亚博vip86.com治疗和癌症学科,以创造新的方法来促进亚博vip86.com病毒感染者的持续缓解。

亚博vip86.com病毒持续存在与癌症之间的相似之处是惊人的。在这两种情况下,免疫反应都无法靶向和清除HIV感染的细胞和肿瘤细胞。这两个领域在量化这些细胞的大小和分布方面也面临着类似的挑战,这些细胞可能存在于难以获取的组织中。

-诺贝尔奖获得者Fran?oiseBarré-Sinoussian?

除了追求进一步了解亚博vip86.com毒之外,研究人员还有很多其他障碍需要克服他们寻找治疗方法的途径。研究计划的成本和可扩展性给科学家施加了压力,要求他们在发现可行的配方之前设定实际的期望。

我不能告诉你需要多长时间或花费多少,但现在我们正在[跨越研究领域]进行合作,这将花费相当短的时间

- AmFAR??Rowena Johnston

来自各方研究的治愈策略师也关注需要更多的人体试验,以便研究治疗的全部潜力。到目前为止,存在的少数人体试验主要集中在资源丰富地区的高加索中年和老年男性,这表明在不同年龄,性别,种族和其他人群中仍有许多关于病毒活动的知识。弱势群体。

亚博vip86.com疫苗研究进展

虽然对已经感染亚博vip86.com毒的人进行治疗和治疗研究是科学家们关注的一个主要领域,但首先要预防亚博vip86.com毒感染的疫苗仍然是研究人员的重要但具有挑战性的优先事项。

新的亚博vip86.com毒感染率仍然很高,现有的预防和治疗方案对许多国家来说是一笔昂贵的投?天花和脊髓灰质炎的历史表明,当提供高效,价格合理的疫苗时,大规模疫苗接种计划可以根除传染病。因此,对亚博vip86.com毒进行一次性干预对于建立对病毒的长期控制至关重要。

为了有效,疫苗需要一种教导免疫系统如何产生针对HIV的保护性免疫应答的物质。虽然科学家在30多年的研究中发现了很多关于免疫系统对亚博vip86.com病毒的反应,但他们还没有找到一种完全有效的治疗方法。

开发预防亚博vip86.com毒感染的疫苗尤其具有挑战性,因为:

  • HIV亚型的多样性和病毒变异的频率意味着疫苗需要预防多种菌株的感染。但一般而言,抗体对多种菌株无效
  • HIV攻击并使用有效免疫反应所需的相同CD4细胞。

最近有史以来最有希望制造出有效疫苗的尝试之一出现在2014年,当时科学家们在受感染的猴子中诱导猿猴形式的持续缓解(SIV)。在某些情况下,这种疫苗可以抑制病毒近两年,并几乎完全补充被病毒破坏的关键免疫细胞 - 这一发展是单靠抗逆转录病毒治疗无法实现的。

人体试验也显示出一些有希望的结果。据估计,即使是效果良好的疫苗,即50%有效的疫苗,也足以显着减少关键人群中新的亚博vip86.com毒感染。

2009年,泰国的一项人体试验接近使用RV144疫苗配方实现这一目标。该研究的结果显示,接种疫苗的个体感染亚博vip86.com毒的可能性比接受安慰剂的人低31%。

另一项人体试验(HTVN 702)目前正在南非进行,并希望通过使用泰国使用的相同疫苗的强化版本来建立RV144试验的成功。之所以进行了修改,是因为南非的亚博vip86.com毒株与泰国的菌株不同,研究人员希望这种改良疫苗能产生更有效的结果。

在试验期间,参与者将在一年内接种疫苗五次,并将监测另外三年,以确定疫苗是否已生效。

虽然该试验有望研究5,400名健康,性活跃的男性和女性,但迄今为止他们只能吸引500名志愿者。除了个人承诺和所承担的风险之外,审判的持续时间被认为是招生过程缓慢的原因。

有这么多的耻辱。我希望成为改变这种情况的一代人的一部分,我希望我的孩子们有一天能为他们的父亲参与创造历史感到骄傲。

- Benenengu先生,参加HVTN 702试验

如果南非的HVTN 702疫苗显示出持续的保护性结果并获得许可,则可能意味着未来可以避免数千种新的感染。然而,值得注意的是,这种疫苗的好处只能作为亚博vip86.com病毒阴性且不会影响亚博vip86.com病毒感染者的预防性治疗方法。试验的全部结果预计将在2020年公布.

亚博vip86.com毒试验的伦理考虑因素

强调试验探索潜在疫苗或治愈亚博vip86.com毒感染的伦理原则自然是科学家们满足的另一个挑战性要求。

由于感染的后果可能意味着ART的终生,因此许多HIV疫苗试验存在大量参与者风险,并且将这些风险传达给更大的社区也具有挑战性。因此,应确保在此类试验中同意感染亚博vip86.com毒的参与者将被转介到医疗服务提供者处进行护理和治疗。还应该就如何降低传播病毒的风险给出建议。

同样,在致力于为亚博vip86.com病毒感染者寻找功能性治疗方法的研究中,实现亚博vip86.com病毒感染率降低的目标对于亚博vip86.com病毒感染者来说可能不会比治疗感染更令人兴奋。参与者可能会发现此类试验的抗逆转录病毒治疗,或者缓解后病毒反弹的前景令人痛苦。

为了防止人体试验中的此类风险,独立于政府或药品赞助商的伦理审查委员会应在开始研究之前评估所有HIV治愈研究。

无论如何,未来亚博vip86.com治疗和疫苗研究的潜在科学收益应与任何影响参与者未来健康和福祉的潜在风险干预措施相平衡。

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